Produsele naturale raman cele mai bune surse de medicamente
Produsele naturale raman cele mai bune surse de medicamente, iar acest lucru ramane valabil astazi, in ciuda faptului ca multe companii farmaceutice au subliniat cercetarea produselor naturale in favoarea screening-ului HTP al bibliotecilor combinatoriale in timpul ultimele 2 decenii.
Din anii 1940 pana in prezent, 131 (74,8%) dintre cele 175 de medicamente anticanceroase cu mica molecula sunt produse naturale / inspirate, 85 (48,6%) fiind fie produse naturale, fie derivate din acestea.
Din 1981 pana in prezent, 79 (80%) din 99 de medicamente anticanceroase cu molecula mica sunt produse naturale / inspirate, 53 (53%) fiind fie produse naturale, fie derivate din acestea. Dintre cele 20 de entitati chimice mici aprobate in noile entitati chimice (NCE), in 2010, jumatate dintre acestea sunt produse naturale.
Produsele naturale poseda o diversitate structurala si chimica enorma, care nu este depasita de bibliotecile de sinteza. Aproximativ 40% din schemele chimice gasite in produsele naturale sunt absente in actualul repertoriu de chimie medicala.
Pe baza diferitelor proprietati chimice, compusii combinatori ocupa o suprafata mult mai mica in spatiul molecular decat produsele naturale. Desi compusii combinatori ocupa o arie bine definita, produsele naturale si medicamentele ocupa tot acest spatiu, precum si volume suplimentare.
Cel mai important, produsele naturale sunt optimizate evolutiv ca molecule asemanatoare medicamentelor. Acest lucru este evident la realizarea faptului ca produsele si medicamentele naturale ocupa aproximativ acelasi spatiu molecular.
Atunci cand discutam despre produse naturiste, precizam faptul ca acestea reprezinta cea mai bogata sursa de schele moleculare noi si chimie. Nimeni nu poate anticipa, in prealabil, detaliile despre modul in care o molecula mica va interactiona cu nenumaratele tinte pe care le cunoastem acum ca conduc procesele biologice fundamentale.
Istoria descoperirii produselor naturale este plina de povesti remarcabile despre modul in care descoperirea unui produs natural a influentat profund progresele in biologie si terapie. De exemplu, impactul Taxol asupra polimerizarii tubulinei si corelarea cu actiunea antitumorala sau legarea rapamicinei la mTOR si ramificatiile inhibitorilor mTOR nu ar putea fi anticipate a priori.
Descoperirea de noi produse naturale promite progrese semnificative nu numai in chimie, ci si in biochimie si medicina.
Produsele naturale sunt in mod semnificativ subreprezentate in bibliotecile actuale de molecule mici.
In ciuda succesului mare al produselor naturale din istoria descoperirii medicamentelor, produsele naturale sunt semnificativ subreprezentate in bibliotecile actuale de molecule mici.
Provocarile produselor naturale in descoperirea si dezvoltarea drogurilor includ (i) randamente extrem de scazute, (ii) aprovizionare limitata, (iii) structuri complexe care prezinta dificultati enorme pentru modificarile structurale si (iv) structuri complexe care exclud sinteza practica.
Aceste dificultati duc industria farmaceutica la adoptarea noilor tehnologii in ultimele doua decenii, in special a chimiei combinatoriale, in detrimentul interesului pentru descoperirea produselor naturale.
Produse naturale microbiene ca surse preferate de noi medicamente si medicamente
Produsele naturale microbiene au cateva proprietati intrinseci care favorizeaza examinarea lor in descoperirea si dezvoltarea drogurilor. Produsele naturale microbiene pot fi produse prin fermentare pe scara larga. Microorganismele pot fi proiectate pentru a supraproduce produsele naturale dorite, astfel incat sa rezolve blocajul de aprovizionare.
Analogii analogilor naturali microbieni pot fi produsi prin ingineria caii metabolice, oferind astfel o biblioteca concentrata pentru studii de structura-activitate-relatie. Biodiversitatea vasta, neexploatata si ecologica a microbilor detine promisiunea de a descoperi noi produse naturale, imbunatatind astfel sansele de a gasi noi droguri.
Cresterea exponentiala a clonarii si caracterizarii masinilor biosintetice de produse naturale de la microbi in ultimele doua decenii a dezvaluit cunostinte moleculare fara precedent in biosinteza produsului natural, inclusiv observatia ca genele pentru biosinteza produselor naturale sunt grupate in genomul microbian si ca variatiile catorva masinile biosintetice obisnuite pot explica o diversitate structurala vasta observata pentru produsele naturale.
Aceste constatari au schimbat fundamental peisajul cercetarii produselor naturale, permitand revizuirea structurilor de produse naturale cunoscute, predictia noilor compusi noi izolati pe baza secventelor genetice si generarea sistematica de produse naturale “nenaturale” prin manipularea genelor care regleaza biosinteza lor (cunoscuta si ca biosinteza combinatorica).
Total secventierea genomului a aratat mult mai multe clustere de gene de biosinteza decat metabolitii reale cunoscute in prezent pentru un anumit organism, ceea ce sugereaza ca potentialul biosintetice pentru produsele naturale din microorganisme este mult sub-explorat prin metode traditionale de descoperire de produse naturale.
Printre Streptomyces ale caror genomuri au fost ordonate, fiecare dintre ele are potentialul de a produce pana la 30 de produse naturale , in medie, iar acest optimism a tradus deja in descoperirea de noi produse naturale , prin optimizarea fermentare din tulpini care altfel nu au fost cunoscute anterior ca producatori de produse naturale.
Doar 1% din comunitatea microbiana a fost estimata a fi cultivata in laborator, ceea ce inseamna ca biodiversitatea vasta a produselor naturale microbiene ramane subapreciata. Incepand sa apara noi tehnici de cultivare, metode independente de cultura prin exprimarea clusterelor genetice in gazde heterologice model si eforturi diligente si abordari inovatoare in colectarea, identificarea si clasificarea tulpinilor microbiene, au inceput sa permita accesul la aceste resurse de produse naturale inaccesibile anterior.
Viitorul descoperirii si dezvoltarii produselor medicamentoase naturale microbiene ramane luminos. (i) Avansurile in secventarea ADN-ului vor facilita in mare masura secventierea genomului si descoperirea produselor naturale bazate pe genomica.
(ii) Progresele in sinteza ADN-ului si biologia sintetica vor facilita in mare masura reconstructia, ingineria si expresia calea naturala a produsului in gospodarii model sau industriale pentru productia de produse naturale. (iii) Avansurile in HTS vor permite in continuare o examinare rapida a bibliotecilor de produse naturale pentru o gama tot mai larga de aplicare biologica.
(iv) Avansurile tehnologiilor de izolare, metodele analitice, robotizarea automata si gestionarea bazelor de date vor facilita in mare masura constructia bibliotecilor de produse naturale. (v) Preocuparile legate de mediu vor favoriza in continuare procesele de descoperire si dezvoltare a produselor biologice pe baza de produse naturale, adica fermentare.
